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药剂学

 

北京协和医学院药剂学学科简介
 
1、学科发展概况
早期的药物制剂研究,大多为片剂、胶囊、注射剂等简单剂型,随着对疾病发病机理的深入认识,特别在近几年大量生物工程及基因工程药物的出现,原有的普通剂型已不能满足临床治疗的需要。20世纪90年代,随着分子生物学、分子药理学、细胞药物化学、药物分子传递学、系统工程学科的发展和渗入,各种药物传输技术不断涌现,使药剂学研究由简单的剂型进入药物传输系统(Drug Delivery SystemDDS)时代。与发达国家相比,国内DDS研究起步晚,仪器及制造设备落后,基础相对薄弱,缺乏与交叉学科的密切合作,制剂研究技术与先导物优化及后续的产品发展未能形成紧密结合的模式。药剂学研究水平的滞后和创新药物发展模式的不健全,在一定程度上限制了我国的创新药物和新制剂的发展。
作为新药创制的重要环节之一,中国医学科学院药物研究所药物制剂学科的建设始于20世纪80年代,经过近30年的发展,已成为一支具有明确研究方向、合理科研梯队和较强综合科研素质的学术队伍。针对制约新制剂发展的关键因素,结合国际前沿释药系统发展趋势和国内药物制剂研究现状,在难溶性药物微粒增溶及促吸收载体载药脂肪乳给药系统口服缓控释制剂新型肿瘤靶向纳米制剂超声波药物递送系统蛋白多肽类药物长效注射微球经皮吸收等技术领域开展了广泛的探索与研究,初步构建了单元性技术平台,建立并完善了科学的评价体系。在探索新技术新方法、加强基础研究的同时,更注重关键技术的突破和应用基础研究的系统性与科学性。以平台技术为支撑,将制剂技术融入到创新药物早期发现与后续开发,完成了丁苯酞、双环醇、布格呋喃、硝克柳胺等多项创新药物的制剂研究,开展了口服缓控释、高生物利用度、载药脂肪乳、长效注射微球和新型肿瘤靶向纳米胶束等新制剂研究课题,为平台技术的广泛适用性奠定了良好的基础。先后承担了国家十五创新药物与中药现代化专项(863计划)、十一五疫苗与工程重大项目、十一五重大新药创制综合大平台、中医药管理局科技开发专项、北京市科委创新药物快速追踪、北京市科委创新药物研究、北京市科委新型微粒制剂研究和美国犹他大学科研项目等基金课题;参与完成了1035工程项目、美国国家卫生院生物工程部项目和美国国家卫生院生物工程部癌症协会项目。至今已成功培养药剂学硕士研究生20余人,发表学术论文80余篇、SCI收录30余篇,申请发明专利20多项、获得授权6项,完成多项新药及新制剂研究课题、获新药证书20余项。
2、研究领域及发展方向
► 药物肠道转运Caco-2 细胞单层模型评价平台
► 难溶性药物微粒增溶技术及促吸收载体
► 载药脂肪乳给药系统
► 口服渗透泵控释制剂
► 蛋白多肽类药物长效注射微球
► 蛋白多肽类药物PEG化技术
► 新型肿瘤靶向纳米给药系统
► 超声波药物及基因递送技术
► 微针经皮促透技术
 3、研究内容及平台建设
药物肠道转运Caco-2 细胞单层模型评价平台
口服制剂一直以使用方便、安全有效而备受青睐。因此,改善口服药物吸收和提高生物利用度则成为药剂工作者潜心研究的课题。在研究药物肠吸收和转运的模型中,国外从20世纪80年代开始应用一种人结肠腺癌细胞系Caco-2细胞体外培养模型进行药物的肠道吸收转运研究。目前,这种Caco-2 细胞单层模型正被广泛应用于药物研发中,且已获美国FDA批准用作药物筛选模型。它的应用使人们对药物吸收、生物转化和生物利用度等机制的认识提高到了细胞和分子水平,在药物开发早期对药物或先导化合物的肠道吸收转运性质所作出的科学评价大大推动了制药业创新药物开发的速度。
在制剂研究方面,应用Caco-2 细胞可评价药物和制剂的黏膜安全性,筛选药物肠道吸收的最适pH和吸收促进剂,揭示药物小肠上皮吸收的限速因素,评价原料药、制剂、大分子和小分子的跨肠转运行为。目前,本药剂学科已经建立了应用Caco-2细胞单层模型评价药物肠道转运的技术平台,用于候选药物口服肠道转运的高通量评价、药物肠道转运吸收促进剂的筛选及高效口服吸收制剂处方的优化。
难溶性药物微粒增溶技术及促吸收载体
口服制剂是患者最易接受、临床最常用的药物剂型。但受理化性质或生物学性质的限制,大多数药物普遍存在口服吸收差、生物利用度较低的问题。药物口服吸收过程包括分散、溶解、溶出和穿透胃肠粘膜进入体循环,因此,生物吸收程度不仅受溶解度和溶出速率限制,同时还与制剂分散性及药物胃肠粘膜渗透性密切相关。对于胃肠道易降解的药物,还与药物的稳定性有。
平台建设内容是针对限制药物口服吸收的因素,采用固体分散体、环糊精包合物、微乳(自微乳)等亲水性载药技术,改善难溶性药物的溶解度和溶出速率;采用脂质复合物、脂质纳米粒等亲脂性载体技术,改善药物的亲脂性和粘膜渗透性能;通过热分析(DSC)、X-射线衍射(X-Ray)、红外(IR)、质谱(MS)及液质联用等分析手段,探讨载体形成机制,考察载体对药物理化性质、药代动力学、药效学和安全性的影响,评价微粒增溶载体对提高先导物筛选机率的重要价值,分析促吸收载体用于高生物利用度制剂发展的可行性。在平台技术支撑下,已完成了创新药物双环醇、布格呋喃和FLZ的微粒增溶及促吸收载体探索性研究。
载药脂肪乳给药系统
将难溶性药物溶于油相中,以天然磷脂为乳化剂,采用高压均质乳化技术,可形成粒径在600nm以下的水包油乳滴。作为新型的药物传输系统,乳滴的形成使难溶性药物载药量显著提高,克服了药物因溶解度低而不利于制成液体制剂的缺点;药物存在于内油相或油水界面,避免与空气及水接触,有利于改善化学稳定性。与传统的增溶方法相比,脂肪乳不使用有机溶剂和大量的吐温或聚氧乙烯蓖麻油类表面活性剂,可降低或避免注射给药的过敏、溶血和刺激性;乳滴的微粒特性可提高炎症部位或肿瘤组织的分布靶向性,有利于提高疗效、降低毒性;此外,亚微乳滴可与多种溶液混合而不产生析出或沉淀,有利于减少临床用药时的配伍变化。
药物在油相中的溶解度是决定亚微乳载药量和稳定性的关键因素。大多数药物不仅难溶于水,同时亲脂性亦较差,在植物油中溶解度较低,若直接制备亚微乳,不仅无法满足临床治疗对制剂载药量的要求,同时在灭菌和贮存过程中药物易发生相转移,从内油相或油水界面转移至水相,导致破乳、聚集、渗油、药物析出及化学降解。亲脂性的限制导致亚微乳技术无法广泛应用于药物的增溶系统研究。
将复合超分子载体与水包油亚微乳技术相结合,选用合适的脂质材料,在非质子性溶剂中使药物极性基团与脂质材料亲水端通过分子间相互作用形成有序排列的脂质复合物,提高药物的亲脂性和油中溶解度,为提高水包油脂肪乳剂的载药量和稳定性奠定载体基础,突破药物的理化性质对脂肪乳发展的限制。探讨脂质材料与药物分子间相互作用机制,考察复合物的解离特性及复合物对药物活性和乳剂制备的影响,通过适用性研究,构建载药脂肪乳技术平台。在平台技术支持下,以抗病毒活性成分黄芩素、抗肿瘤药物紫杉醇和抗肝炎药物双环醇为模型,完成了脂质复合物的研究,并制备了平均粒径小于200nmZ电位低于-20mv、耐热压灭菌的水包油脂肪乳剂,避免了大量乙醇或聚氧乙烯蓖麻油增溶剂的使用对安全性的影响。
难溶性药物口服渗透泵控释制剂
口服渗透泵控释制剂由片芯、半透膜和释药孔三部分组成,其中片芯除主药外尚需加入足够量的渗透压促进剂,常用的有甘露醇、山梨醇、果糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖,及氯化钠、氯化钾、氯化钙、硫酸盐和磷酸盐等。当水分通过半透膜进入片芯后,渗透压促进剂溶解形成过饱和溶液,在半透膜内外形成较大的渗透压差,提供释药动力,将药物溶液或混悬液通过释药孔泵出模外。
溶解度在30-300mg/ml的药物有利于设计成简单的单层渗透泵,而对于难溶性药物,由于不能生成均一的溶液,因此不能简单地用单层渗透泵的原理制备恒速释药的渗透泵片。为提高难溶性药物渗透泵控释片的释药速率和释药程度,国内外常采用含有推挽层的双层渗透泵片、包芯渗透泵片、多层渗透片或采用复杂工艺提高药物溶解度和分散度后制成改良的单层渗透泵。改良单层渗透泵释药程度往往不完全,且引入了大量的高分子材料及复杂的载体制备工艺,中间环节复杂,质量控制困难;而双层片需要将释药孔打在含药一侧,识别性激光打孔对设备要求极高,发展受限,除硝苯地平(拜心通)控释片外,未见成熟产品上市;包芯处或多层片的片芯制备工艺繁索,且片芯过大,对药物的剂量有严格限制,至今仍停留在实验室水平。
针对现有渗透泵制剂发展的限制,课题采用小分子有机酸作为渗透压促进剂,研究有机酸对不同药物的增溶效果,探讨有机酸对药物的增溶机理,采用简单的单层渗透泵技术实现难溶性药物口服渗透泵制剂的发展,加速渗透泵制剂的产业化发展。采用平台技术方法,以盐酸尼卡地平为模型,采用小分子有机酸成功制备了12小时释药程度达80%的单层渗透泵,而文献采用固体分散体再制备改良单层渗透泵,12小时释药程度未超过60%
蛋白多肽类药物长效注射微球
采用生物可降聚合物包裹药物制成的微球,经注射给药后随聚合物的降解,药物可在几周或几个月内缓慢平稳释放,达到长效治疗目的。由于骨架材料降解后具有良好的生物相容性,刺激性小,因此,相关研究受到国内外广泛关注,成为当今蛋白多肽类药物新型给药系统研究的热点。
复乳-溶剂挥发法工艺简单,设备要求低,可有效保护药物稳定性,提高包封率,是制备蛋白多肽类微球的最常用方法。但由于获得的微球结构疏松、致密性差、孔隙率高,国内外研究普遍存在突释效应高(24小时突释量高达30%或更高)、载药量低(通常低于8%)及残留溶剂超标等不利于产业化发展的问题,使得大多数研究仅局限在实验室水平。
复乳的中油相可看作一层半透膜,半透膜内外的渗透压差可用公式π内相-π外相表示。内水相渗透压由药物形成,外相渗透压由PVA形成,因PVA分子量较大,忽略不计。药物浓度越高,越大,外水相迁移至内水相的水分减就多,冷冻干燥过程中因大量水分蒸发而形成过多孔道,形成的微球疏松且孔隙率高,是造成突释效应明显和载药量低的主要原因。
将复乳中油相看作半透膜,探讨了内外水相渗透压差对微球结构的影响,通过提高外水相渗透压、降低内外相渗透压差,使微球致密性得到明显提高、孔隙率显著下降。采用该项技术对胸腺五肽/PLGA微球进行研究,突释由原来的30-40%降至5%以下,载药量由5%提高到20%,突破了限制微球制剂发展的关键技术。进一步将选择更多的蛋白多肽类模型药物,考察平台技术的广泛适用性,为开发具有自主知识产仅的创新制剂产品提供技术支撑。
蛋白多肽类药物的PEG化技术
近年来随着基因工程技术的发展,用于疾病治疗的多肽、酶、细胞因子等蛋白质药物越来越多地被研究开发。但大多数蛋白质或多肽具有抗原性及免疫原性,且稳定性差,易被酶水解,体内维持时间短,这些特点大大限制了蛋白质类药物应用,且频繁注射给药的方式也为患者增加了经济和精神负担。
聚乙二醇化(PEG)是目前分子变构化学中最重要的技术之一,在蛋白质药物研究中应用普遍,其原理是将活化的聚乙二醇与蛋白质分子相偶联,影响蛋白质的空间结构,最终导致蛋白质各种生物化学性质的改变,例如化学稳定性增加,抵抗蛋白酶水解的能力提高,免疫原性和毒性降低或消失,体内半衰期延长,血浆清除率降低、减少用药次数、降低成本等。
以蚓激酶作为模型药物,研究蛋白大分子药物的PEG化修饰的方法与机理,PEG化产物的纯化与评价,为蛋白多肽药物的PEG化平台建立奠定基础。
新型肿瘤靶向纳米给药系统
早在2003年我们在美国Torchilin 纳米制剂中心开发了快速连接靶体(多肽,蛋白质等靶向物质)在纳米胶束及药物载体的方法,制备了新型的免疫胶束载体(第一代靶向药物载体),但由于此种载体未能很好地保护好载体表面的靶体,在体内循环中与很多生物物质结合未能达到很好的效果。因此,我们正在着手设计和规划新型的第二代靶向药物载体,这种载体在体内药物循环中把靶体藏在载体中,等到病灶部位(或靶细胞)时,立即跳出载体表面,有效地进入靶细胞中。
平台建设目标是利用肿瘤组织生化微环境独特的特点,设计一种在体内既能长循环又能在肿瘤弱酸性条件下完成细胞内主动转运的第二代新型纳米胶束。在对pH敏感的聚胺二甲氧嘧啶磷脂酰乙醇胺、 p-硝苯羰基终止的聚乙二醇磷脂酰乙醇胺等医用高分子材料合成基础上,制备粒径约为50-100 nm左右、结构全新的胶束。将细胞穿膜肽(TAT)包藏在胶束内核表面,避免血浆蛋白的吸附和调理素的调理作用,延长载体在体内的循环时间,提高载体穿过肿瘤血管的量,进而提高肿瘤的治疗效果。胶束表面修饰具有长循环作用的聚乙二醇,可有效地蓄积在肿瘤组织中。胶束进入酸性肿瘤微环境后,由于正负电荷的中和,迫使藏在载体中带正电的靶向配体自动暴露于胶束表面,实现胶束的主动转运,避免了第一代纳米胶束进入体内循环后因与生物物质结合而降低抗肿瘤效果。
抗肿瘤药物如阿霉素、吉西他滨、紫杉醇等可包封于胶束内核的疏水性部分,包藏在胶束中的细胞穿膜肽(TAT)在弱酸性的肿瘤中迅速暴露于胶束表面,转运药物或载体进入细胞核。利用小鼠脊背窗模型来评价纳米胶束在恶性肿瘤血管中的释放。用各种恶性肿瘤模型来评价包封于纳米胶束中的抗恶性肿瘤药物的治疗作用,为发展新型的抗恶性肿瘤的药物治疗策略提供依据。
超声波药物及基因递送技术
早在80年代末90年代初,科学家们就预测超声不仅能够增加细胞膜的通透性,而且能够使增加细胞对药物或基因的吸收。超声克服了化疗中细胞耐药性产生。过去的十年中,从事超声药物研究的科学家主要是以胶束或脂质体作为超声载体,虽然得到了很好的结果,但是由于缺乏微泡的超声空化作用,其效果还是具有一定的局限性。大约五年前人们开始意识到利用微泡超声会大大地增加药物或基因对细胞的吸收,于是很多科学家利用市售的Optison®微泡与药物或基因混合物来局部给药后超声,由于造影剂颗粒大小在2.0-4.5 μm范围内(Optison®)只能对大血管成像,无法穿透肿瘤等毛细血管。
该平台建设拟开发一种基因载入的纳米气泡前体颗粒,颗粒表面由医用聚合物来包封,其内部疏水部分载入十二氟戊烷(PFP,沸点29),室温下是液体, 在体温37下变成气体。如在颗粒的疏水部分载入疏水性化疗药物,并静脉注入荷瘤小鼠中,这种颗粒可有效地集聚在肿瘤部位,而且在体内随着时间的流逝,小颗粒逐渐形成微型汽泡,此时可用临床超声成像仪来观察肿瘤组织。如果用13 MHz 超声波来照射肿瘤组织中的气泡,气泡破裂释放药物,同时增加癌细胞膜的渗透性,促进药物的吸收。
本项目将siRNA 干扰基因载入纳米颗粒中,旨在发展siRNA小分子基因载体微泡的超声分子成像技术,利用小鼠脊背窗来研究对恶性肿瘤血管发展有抑制作用的小分子siRNA转染和沉默机理,为发展新型的抗恶性肿瘤治疗方法提供依据。
微针经皮促透技术
蛋白质和多肽的透皮给药避免了胃肠的降解和首过效应,很容易达到给药终点。但由于分子量大,水溶性强,无法透过角质层进入全身循环。传统的化学促透剂或药剂学微粒技术对生物大分的促透效果有限。
利用微电子技术在硅或金属表面形成微针阵列,每平方毫米约有50针,每根针长约150微米。它刚好能穿破表皮而不触及神经。使用时可采用微针处理后再配合透透制剂使用,或将药物涂在微针表面,或药物溶液充填在中空金属针中。Alza公司开发的微针装置Macroflux适合大分子药物的给药,它可使人生长激素的透皮速率提高100万倍。
课题以胰岛素为模型药物,研究微针载药技术及微针规格对胰岛素经皮吸收的影响,将微针技术与释药载体相结合,突破角质层对大分子药物透皮吸收的限制,探讨微针用于胰岛素经皮吸收的可行性,为生物大分子药物经皮释药系统的发展奠定基础。
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