返回旧版English

设为首页 | 加入收藏 | 联系我们

首页 >> 新药创制 >> 创新药物开发目录

抗急性缺血性脑卒中药物-IMM-H004 (化学药品第1类)

 

    别:化学药品I

症:急性缺血性脑卒中

    型:冻干粉剂

    度:临床前研究

知识产权: 已申请中国及国际专利

转让方式:技术转让或合作开发

研究背景:

缺血性脑卒中是严重威胁人类健康的重大疾病之一,具有高发病率,高死亡率和高致残率的特点,给家庭和社会带来了沉重的经济负担。脑卒中也是导致我国居民死亡的首位原因,现有的治疗药物存在治疗时间窗短,易引发出血等风险,难以满足临床治疗需求。

趋化素样因子1chemokine like factor 1, CKLF1)是我国科学家发现的趋化因子,CKLF1在健康成年脑组织中无表达,但在缺血性脑卒中后特异性表达升高,抑制CKLF1可显著缩小缺血再灌注引发梗死体积,减轻脑水肿,降低死亡率,是理想的抗脑缺血药物靶点。通过我们自主构建CKLF1药物筛选体系,发现IMM-H004柠檬酸盐(香豆素类衍生物)可抑制CKLF1与其受体的结合,具有治疗缺血性脑卒中的功效。IMM-H004柠檬酸盐属于新结构、新机制的创新型药物候选物(已获专利授权)。

众所周知,炎症反应是急性脑卒中重要的病理变化之一,目前针对炎症反应开发的药物种类包括抗炎症因子抗体,抗黏附分子抗体,抗炎性细胞治疗等,均着眼于抑制炎症反应本身,而IMM-H004柠檬酸盐是作用于炎性细胞侵袭和激活阶段,通过抑制CKLF1介导的免疫细胞侵袭,达到减少病变脑区免疫细胞数量,减轻炎症反应的功效,进而改善缺血引发的严重的神经病变。目前本化合物已完成成药性评价,为其成功开发为抗缺血性脑卒中药物奠定了坚实的理论基础。

研究进度

一、药学研究:

1 化学合成:已完成,可进行中试放大生产。

2 质量控制:已完成。

3 剂型:冻干粉剂

4 规格:100mg

二、药理毒理研究:

1 药效学研究: IMM-H004柠檬酸具有良好的改善缺血性脑损伤的功效,其治疗时间窗为发病后0-9小时,并且在2.5mg/kg, 5.0mg/kg 10.0mg/kg剂量时,具有显著的量效关系,疗效优于依达拉奉。

2 一般药理:IMM-H004柠檬酸盐对运动系统、神经系统以及心血管系统无显著影响。

3 毒理研究:IMM-H004柠檬酸盐的LD50117.0mg/kg未观察到毒性反应体征剂量为80mg/kg。单次及多次尾静脉注射IMM-H004 55 mg/kg时,可引起肝脏的脂肪变,停药后肝脏病理学改变及功能可恢复。

4 药代:IMM-H004柠檬酸盐具有良好的药代动力学参数,其血中半衰期较短,主要经粪尿排泄,在全血、血浆及肝微粒体中保持稳定。

作用机理研究:

IMM-H004柠檬酸盐是CKLF1抑制剂。CKLF1是我国科学家发现理想的抗脑缺血药物治疗靶点,表现为:1. CKLF1参与神经发育过程,但在成年脑中无表达;2.缺血性脑损伤中,CKLF1表达呈现时间特异性和脑区特异性(半暗带和免疫调控中枢), 而与其它神经病理学改变无关;3. 抑制CKLF1活性可显著缩小梗死体积,减轻水肿程度,提高神经行为学能力。基于此,我们构建了基于CKLF1为靶点的药物筛选体系,发现IMM-H004柠檬酸盐可抑制CKLF1与其受体的结合(已获专利授权),发挥抗脑卒中功效。

市场及其环境分析(评价):

缺血性脑卒中是严重威胁人类健康的重大疾病之一具有高发病率,高致死率,高致残率的特点,给家庭和社会带来了沉重的经济负担。脑卒中是造成我国居民死亡的首位原因。开发安全有效的抗卒中药物缓解该病给社会以及患者、家庭带来的经济负担及身心痛苦具有重大意义。

抗脑卒中市场呈现良好的发展态势。国际市场中,抗脑卒中药物稳健发展。BCC统计显示,2013年,脑卒中的市场份额为192亿美元,至2014年,增至202亿美元,在2014-2019年,预估会以7%的速度增长,达到283亿美元。中国抗脑卒中市场呈现井喷之势,2014年,我国抗卒中治疗市场为138.3亿人民币,增长率为19.29%2015年的增长率将超过 21.85%IMM-H004柠檬酸盐作为新一代的抗缺血性脑卒中药物,具有现有药物无法比拟的优势,预期可产生重大经济效益。

创新之处:

与现有治疗缺血性脑卒中药物,IMM-H004柠檬酸盐具有显著优势,表现为:1.rtPA为目前FDA批准的用于急性脑卒中的药物,但具有治疗时间窗短,易引发出血转化的风险。与rtPA相比,IMM-H004柠檬酸盐治疗时间窗长,无引发出血风险,并且可降低rtPA引发出血转化的风险;2. 依达拉奉为自由基清除剂,被广泛用于脑卒中的治疗。IMM-H004柠檬酸盐具有清除自由基的功效,其清除羟自由基效率与依达拉奉相似。体内药效学评价显示,在同等剂量下,IMM-H004柠檬酸盐治疗缺血性脑卒中效果优于依达拉奉;3.丁苯酞是临床常用抗脑卒中药物,但其神经保护机制至今尚未完全阐明,IMM-H004柠檬酸盐作为CKLF1拮抗剂,作用靶标明确,药效特点突出,在作用机制解析及药效特点分析中具有显著优势。4. IMM-H004柠檬酸盐作用于炎性细胞的侵袭和浸润阶段,通过阻断炎性细胞的浸润达到缓解炎症反应的效果,而现有的抗炎药物,如炎症因子抗体,抗黏附分子抗体,抗炎性细胞治疗等,均通过抑制炎症反应来缓解损伤,两者合用预期可取得协同增效的治疗效果。

研发团队:

陈乃宏研究员课题组

陈乃宏,中国医学科学院药物研究所研究员、博士生导师;中国医学科学院神经科学中心副主任;中国药理学会副秘书长;中国药理学会神经精神药理专业委员会副主任委员;中国药理学会补益药药理专业委员会主任委员;北京药理学会神经精神药理专业委员会主任委员;世界中医药联合会网络药理学会副理事长;全国中医药高等教育学会中药教育研究会副理事长,中国民族医药协会精准医学专业委员会副会长。主要从事神经精神药理学、神经分子生物学、中药药理学、神经系统疾患及炎症相关疾患的创新药物开发及机理研究。近年来课题组主持和参与的国内外科研项目60余项,其中国际合作项目2项,国家级科研项目35项,省部级科研项目14,所院校级科研项目13项。包括主持国家自然基金委重点项目、联合基金重点项目、面上项目,国家科技部十一五十三五新药创制重大专项,教育部博士点基金重点项目等课题,北京市自然基金委-重点项目;子课题主持或参与十二五国家科技攻关项目、国家科技部973项目、国家科技部863项目、国家自然基金委生物小分子重大项目、日本学术振兴会、日中医学会等科研项目的研究。主编和参与学术专著近20部,申请专利12项,授权专利3项,参与完成的项目曾获得中华医学科技奖二等奖(2010年和2012年各一项),及北京市科学技术奖二等奖(2011年)、三等奖(2012年)各一项。以通讯作者发表文章200余篇。

 

 

 

 

 

 

内部链接
相关链接