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治疗溃疡性结肠炎--IMM-H013(化学药品第1类)

 

    别:化药1

适 应 症:溃疡性结肠炎

    型:普通口服制剂

    度:临床前研究

知识产权: 已申请中国及PCT专利

转让方式:技术转让

 

研究背景:

溃疡性结肠炎(Ulcerative colitisUC)是一种病灶位于结肠和直肠的慢性炎症性疾病,也是一种自身免疫性疾病。统计数据表明,UC在我国和西方国家的年发病率都在0.02%以上,患病率达0.5%15%~25%UC患者都会出现一次急性重症UCASUC)的发作。在所有的药物治疗无效果时,需要及时切除结直肠,以防严重的并发症。UC最严重的并发症之一是结直肠癌的发生,UC患者的结直肠癌患病率是3.7%UC发作给病患者造成极大痛苦,严重影响生活质量甚至威胁生存,被WHO列为疑难病。

目前,临床上尚无根治性的以及特异性的UC治疗手段,且非常缺乏对UC有显著治疗作用的药物,仅有少数药物能应用于轻中度UC的治疗。对ASUC的一线治疗是静脉注射皮质类固醇类药物,但如果出现患者在3-5天后无反应,则环孢素或英夫利昔单抗治疗是挽救疗法,并且要密切监视患者症状、血清C-反应蛋白和白蛋白的水平;当对这些治疗反应差时,患者需行结肠切除术。目前,ASUC在不同地区的结肠切除率在8.5%~48%,平均数在15%;因此,是一种威胁生命的严重疾病。对药物治疗效果不佳的病例非常普遍。鉴于这种情况,目前,临床上采用的治疗策略主要是姑息疗法,即维持长期缓解、尽可能减少药物相关的不良反应。应用的药物主要是氨基水杨酸类衍生物、皮质类固醇类激素和免疫抑制剂类,但这些药物的临床受益非常有限。在缺乏具有显著抗UC活性的化合物的情况下,传统治疗药物的新剂型和生物制剂成为了当前抗UC新药研制的一个活跃方向,而微生态制剂和中药制剂主要用于辅助治疗和替代疗法。近期,欧盟批准的强生ustekinumab是靶向IL-12/IL-13的生物制剂,适用于对常规疗法反应不足、不再反应或不耐受的中重度活动性UC。显然,寻找高效低毒的抗UC新分子实体并研发创新药物有显著的必要性。

本项目深入开展了与抗UC创新药物创制相关的基础研究和开发研究。为了获得安全、高效、质量可控的抗UC活性化学实体,在超过10年的工作中,对相关化合物进行了深入的药物化学研究,合成了大量的具有结构系列性特征的化合物,从中发现了一系列的作用独特的抗UC活性化合物。截止目前,已通过深入的化学合成、工艺优化、药效评价、含量分析、稳定性考察、体外体内毒性评价以及初步的药物代谢和药物制剂研究,对系列活性化合物中的代表性化合物IMM-H013进行了反复的和全面的成药性评价,明确了IMM-H013在研制治疗UC创新药物方面的易制性、有效性、安全性和质量可控性。项目得到了国家自然科学基金、药物所创新药物研究开发技术平台建设基金、中国医学科学院创新工程和“十三五”国家新药创制重大科技专项等科技计划的资助。

IMM-H013成药性优异,具有制备工艺简单、使用溶剂安全、反应条件友好、结构新、纯度高、性质稳定、对UC治疗作用强、适合普通口服制剂给药、也可制成栓剂和灌肠剂、在病灶部位浓度高、靶点明确、毒性低等特点。项目将按照NMPAFDA对新药审批的要求,开展并完成规范的临床前研究工作、完成申请IND临床研究、完成新药临床试验,获得新药批准证明文件及上市许可。

研究进度

一、药学研究

IMM-H013采用合成方法制备,药品生产有充足的原料供应。

已确定了合成路线。IMM-H013原料药的制备工艺具有简单高效、使用溶剂安全、反应条件友好的突出优点。

测定了原料药的含量,表明制备工艺稳定、产品纯度高并在常温下保存非常稳定,在溶剂溶解状态下存放也非常稳定。

制备了多种晶型,通过药效学实验确定了优势晶型。

根据理化性质和反复的药效学实验,确定了IMM-H013不受胃液的影响,适合普通口服制剂给药。

完成了结构确证研究。

目前正在按照NMPA要求开展与申报新药临床研究相关的规范研究和资料整理。

二、药效学研究

(一)体外药理活性评价

1IMM-H013在分子水平上,表现为重要的诱发炎症的靶点的抑制剂

2IMM-H013在细胞水平上能够抑制与UC发病相关的多个细胞因子和炎症介质的生成与释放,对新药申报非常有利。

3IMM-H013可以改善肠道微环境,具有纠正肠道菌群紊乱和维护肠道粘膜屏障的作用。

4IMM-H013的治疗作用与其免疫调节作用有关。

(二)整体动物药效评价

在不同发病机制的UC动物模型上,对IMM-H013进行了抗UC药效学评价。

1)评价指标:治疗后对模型动物体重、脾脏重量、结肠挛缩、DAI和组织病理的影响,以及量效关系。

2)研究结果:IMM-H013不同发病机制的UC模型动物均显示出显著的抗UC活性,疗效显著优于目前临床常用药,量效关系显著。同时与其他公司目前III期临床在研抗UC药物相比,也具有明确的自身优势。

DSS诱导C57BL/6J小鼠急性UC模型动物实验:该模型是最接近于人类的模型。IMM-H013在所有指标上显示出显著的疗效。其中,在多次实验中,在高、中、低剂量组剂量分别为200 mg/kg100 mg/kg50 mg/kg时,DAI分别为1.33±1.05##~0.19±0.12##2.06±0.98##~0.28±0.19##2.56±0.04##~0.80±0.19##,对应的DAI抑制率值分别为61.90%~93.85%41.27%~90.93%26.98~74.11%##p<0.01与模型组相比);治疗后肠上皮细胞排列完整,几乎恢复至正常生理状态。与阳性对照药SASP剂量为500 mg/kg比较,疗效显著,量效关系明确。

IMM-H013对肠道菌群的数量及种类具明显调节作用,能增加益生菌、降低致病菌数量,并对UC肠道菌的代谢失衡有明显改善作用。

IMM-H013UC肠道黏膜屏障(机械屏障、免疫屏障和生物屏障等)的损伤有明显的改善作用。

DSS诱导C57BL/6J小鼠慢性UC模型动物实验:IMM-H013在所有指标上显示出显著的疗效;其中,在高、中、低剂量组剂量分别为200 mg/kg100 mg/kg50 mg/kg时,DAI抑制率分别为94.44%##58.33%#38.89%##p<0.05##p<0.01与模型组相比),与阳性对照药SASP剂量为500 mg/kg时比较,疗效显著,量效关系明确。

OXZ诱导BALB/c小鼠慢性UC模型动物实验:IMM-H013在所有指标上显示出显著的疗效;其中,在高、中、低剂量组剂量分别为200 mg/kg100 mg/kg50 mg/kg时,DAI抑制率分别为69.64%##46.43%##32.14%##p<0.01与模型组相比)。与阳性对照药SASP剂量为500 mg/kg时比较,疗效显著。尽管IMM-H013低剂量治疗后的DAI抑制率与模型组比较无显著性差异,但实验所采用剂量梯度的疗效趋势非常明显,量效关系非常明确。

三、安全性研究

1)细胞毒性检测:IMM-H013对检测的多种正常细胞不显示细胞毒性。

2)急性毒性实验:在5.0 g/kg的给药剂量下灌胃给药未出现动物死亡,期间无明显的体重下降及其它特殊体征和生理指标的异常改变。

3长期毒性预实验:给药量200 mg/kg连续灌胃给药C57BL/6J小鼠四十五天,结果表明:

1)动物无死亡,体重无下降,精神状态可,皮毛光泽度好,反应性正常

2)主要器官经组织病理学检测,未发现明显器官毒性;

3)血常规检测无明显异常(包括以下22项指标);

4)血生化检测未见明显异常(包括以下20项指标);

4MINI-AMES预实验:IMM-H013在活化及非活化条件下0.04-400 μg/孔剂量范围内对TA100TA102菌株均未表现出致突变作用,结果为阴性;即无明显致突变作用(数据略)。

四、口服灌胃给药的吸收实验

正常和UC模型SD大鼠灌胃后,IMM-H013主要以原型药由粪便排泄,且在现有检测条件下未检测到代谢产物。

正常和UC模型SD大鼠灌胃后0-36小时不同时间点的血浆和尿液中未检测到原料药,且未检测到代谢产物。

表明IMM-H013口服给药体内吸收少,血液药物浓度低,而肠道内原型药浓度高,对病症有局部作用。

、作用机理研究

IMM-H013主要通过抗炎、抗氧化应激、调节肠道菌紊乱改善肠道微环境等环节而发挥抗UC作用。

1、抗炎:IMM-H013能抑制与UC发病相关炎症介质和细胞因子的生成与释放。

2、抗氧化应激:IMM-H013降低氧化应激和非可控症反应所致肠道损伤

3、调节肠道菌群紊乱IMM-H013纠正UC所引发的肠道菌群种类、数量及代谢等方面的失衡紊乱状态。

4、改善肠道局部微环境:IMM-H013能改善肠道微环境,通过影响肠道免疫系统的生长和更新(包括肠上皮细胞、肠黏膜免疫细胞等)从而调节肠道免疫功能;通过促进肠道黏膜屏障的损伤修复从而维持肠道微环境的稳态。

5IMM-H013的作用靶点明确。

六、市场及其环境分析

UC的发病率在世界各地各有不同。在西方国家属常见病(包括美国,北欧和其他西方国家),病患人群主要是年龄在15-45岁的青壮年,年发病率在0.02%,而患病率更高达0.5%,并且20%的病患者都会出现一次重症发作;目前,重症发作需住院治疗。UC在我国发病率一直呈上升的趋势。自1956年我国报道第一个UC病例以来,根据对一些区域及医院就诊和住院UC病例的调查,对我国的UC发病特点也已经有了比较客观的数据。1991年到2000年的十年间经发表文章报道出来的病患人数较1981年到1990年的十年间报道的病患人数增加3.08倍;可靠的流行病学调查表明,我国的病患者平均年龄为20-49岁,发病率0.022%,与西方国家的发病率基本一致,患病率大于0.5%,因此,UC在我国的发病率也很高。有调查表明,UC的发病率和患病率与地区的经济发展状况密切相关,与饮食结构密切相关,且随着社会经济的不断发展呈上升趋势。预计,随着经济的发展,UC在我国也越来越更成为一个公共卫生事件。我国分别在1978年、1993年、2001年、2007年和2012年制订和修订了UC诊断和治疗标准,最新的修订是2018年。从这些标准中可以看出,各种类型的抗UC药物都是UC治疗所必须的,特别是高效低毒的创新药物,是临床上急需的。

UC的直接治疗花费在美国每年达27亿美元;而每年抗UC治疗直接及间接费用在欧洲约为125291亿欧元,美国为81149亿美元。我国的UC发病率与西方相当,但我国人口基数大,因此,我国每年UC的直接治疗花费相当可观。

然而,临床上非常缺乏有效的治疗药物,有关的生物制剂的应用也非常有限。目前的治疗方法对疾病缓解程度有限并伴随有副作用,更不能真正治愈疾病,反而使病人依从性降低。因此,开发具有自主知识产权的抗UC创新药物是非常急迫的。从市场的角度分析,IMM-H013的优势恰恰是高效、低毒,并且具有制备工艺简单高效的优点,市场前景看好。

七、创新之处

IMM-H013结构与现有药物不同,属NME(或NCE),属新分类化药类创新药物,并且具有创新的生产工艺等。

八、研发团队

秦海林(团队),中国医学科学院药物研究所,研究员,博士,博士生导师。课题组从事药物化学研究。

王文杰(团队),中国医学科学院药物研究所,研究员,课题组从事抗炎免疫药理学研究。

吴练秋(团队),中国医学科学院药物研究所,研究员,博士,硕士生导师。从事抗炎免疫药理学研究。

 

 

 

 

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