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治疗老年痴呆创新药物IMMJNU-018

 

    别:中药5

适 应 症:老年痴呆

    型: 片剂

    度:临床前研究

知识产权: 已申请中国专利及PCT专利

转让方式: 技术转让或合作开发

 

研究背景:(立项依据)

老年痴呆症是一种与衰老相关,以记忆缺失和认知障碍为特征的不可逆的渐进性神经退行性疾病。目前全世界有老年痴呆患者4680万人,预计到2050年将超过1.35亿人。65岁之前发病率为2-10%65岁之后患病风险会每5年成倍增加。患者需要长期服药和护理,给家人和社会带来了严重的心理和经济负担。随着老龄化社会的加剧,人们对老年人生活质量的重视和对痴呆治疗认识的加强,抗痴呆药物市场需求量将不断提高,亟需研发新型安全有效的抗痴呆药物。

目前FDA批注用于治疗老年痴呆的药物主要有多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀和美金刚。但在全球痴呆发病率逐年提高的情况下,过去的几十年却没有找到能够减缓痴呆进程的药物。这可能与痴呆病因复杂,机制不明确有关。单一靶点的药物如靶向的药物均以临床试验失败而告终,提示我们针对单一因素或者单一靶点发现的药物将难以达到治疗痴呆的目的。因此,采用多成分网络调控的治疗方法可能会收到良好的效果。中药和天然产物是极为重要的药物开发资源,具有多成分、多途径、多靶点、整体作用的特点,在复杂性疾病治疗上显示出了明显的优势与特色。因此,从传统中药和天然产物中寻找作用机制明确和疗效较好的药物可能会给抗痴呆药物市场带来新的希望和曙光。

IMMJNU-018是从传统中药中提取精制的有效部位。我们在国家自然科学基金重点项目(81630097)和十三五重大新药创制 (2018ZX09711001-008-005) 基金的资助下,研究团队经过处方优化和筛选发现IMMJNU-00018在多种老年痴呆动物模型中疗效显著。化学研究已明确了该有效部位的化学组成,确立了其治疗痴呆的物质基础。初步建立的IMMJNU-018的质量控制方法,为药代动力学、安全性、有效性等成药性评价研究提供了保障。目前正在进行制剂等相关中式工艺的研究。

研究进度

一、药学研究: 

1化学成分研究:提取工艺成熟,稳定,适合中试规模生产

2 质量控制:建立了指纹图谱,结合主成分含量测定的方法可全面有效的控制质量,正在建立外源污染物分析方法。

 

二、药理学研究:

1 药效学研究:

老年痴呆病因复杂,主要有年龄、胆碱能功能紊乱、Tau蛋白过度磷酸化、沉积、氧化应激和神经炎症等。本项目在6种不同病因引起的痴呆模型药效学进行了评价,确认了其治疗老年痴呆的药效。

1)东莨菪碱模型

IMMJNU-018能明显延长东莨菪碱模型小鼠跳台潜伏期并减少跳台错误次数,并确定IMMJNU-018的有效剂量范围为25mg/kg~100mg/kg,其高剂量(100 mg/kg)的效果优于阳性药多奈哌齐。该研究初步确定IMMJNU-018具有改善学习记忆的能力及其有效剂量,为以后药效学研究奠定了基础。

225-35侧脑室注射小鼠模型

IMMJNU-018可明显改善25-35所致小鼠的学习记忆能力和空间探索能力障碍。其高剂量100 mg/kg的效果优于阳性药多奈哌齐。这与IMMJNU-018减轻模型小鼠皮层和海马神经元的凋亡、提高乙酰胆碱的含量相关,并具有一定的抗氧化和抑制神经炎症的作用。提示IMMJNU-018的作用机制较为复杂,可能是具有多靶点作用的药物,为进一步的药效学评价提供了依据。

3)亚急性衰老小鼠模型

D-半乳糖和亚硝酸钠诱发的亚急性衰老小鼠模型中,IMMJNU-00018可显著改善衰老引起小鼠的学习记忆力和空间辨识能力的损伤。与阳性药脑复康和多奈哌齐的效果相当。机制研究发现IMMJNU-00018可纠正乙酰胆碱酯酶相关的胆碱能系统紊乱,提高小鼠的整体抗氧化能力,减轻小鼠脑组织中的氧化应激损伤。

4)血管性痴呆小鼠模型

在双侧颈总动脉缺血-再灌注建立血管性痴呆模型中,IMMJNU-018可提高模型小鼠的学习记忆力和空间辨识能力,对海马CA1区神经元表现出了一定的保护作用,并能减轻氧化应激引起的损伤。与阳性药尼莫地平效果相当。

5)冈田酸侧脑室注射模型

在侧脑室注射冈田酸模拟Tau蛋白过度磷酸化引起的学习记忆障碍模型中, IMMJNU-018能明显改善模型小鼠的学习记忆障碍,与阳性药多奈哌齐的效果相当。IMMJNU-018可明显降低Tau蛋白多个位点的磷酸化,这可能是其治疗老年痴呆的重要机制之一。

6APP/PS1转基因小鼠模型

 

APP/ PSl双转基因老年痴呆小鼠模型可在短期内大量产生42的衍生扩散配体,出现似年痴呆的病理改变,是目前公认的老年痴呆小鼠模型。8月龄APP/PS1转基因小鼠出现学习记忆障碍,此时给予IMMJNU-018药物治疗。给药4周和12周后分别用新物体识别和Morris水迷宫测试小鼠的学习记忆能力,发现IMMJNU-0184周和12周对APP/PS1小鼠的学习记忆能力均具有一定的改善作用,且给药12周的治疗效果明显强于给药4周,提示随着给药时间的延长,IMMJNU-00018的治疗效果也相应提高。IMMJNU-018治疗痴呆的效果与阳性药美金刚和多奈哌齐相当。脑部MRS是一种非介入性活体生化代谢检测技术,可以对体内有关能量代谢和病灶代谢状况的变化做连续性动态观察。MRS结果显示IMMJNU-018可改善APP/PS1转基因小鼠脑内能量代谢相关指标,提高认知功能。本实验对评价IMMJNU-018的药效学提供非常关键的证据。

 

2 毒理研究:

1)急性毒性试验:单次给药5g/kg,连续观察7天,均未有小鼠死亡,体重均未减少,大体解剖状态和脏器指数均未出现显著性改变,提示小鼠对IMMJNU-018的最大耐受量大于5 g/kg

2)慢性毒性实验:连续给药1g/kg(治疗剂量的20倍)30天,均未出现小鼠死亡,体重和脏器指数均未改变。

以上研究表明IMMJNU-018的毒性低,安全性好

 

3 药代:

明确了大鼠灌胃IMMJNU-018后血中主要代谢产物的结构,并对两个主要代谢产物的药代动力学参数进行了研究。发现IMMJNU-018主要代谢物可通过血脑屏障,在靶组织脑中检测到。

 

4.作用机理研究:

IMMJNU-018可能为多靶点多途径治疗老年痴呆的药物,对其机制研究进行了初步的研究。

(1)    抑制Tau蛋白的磷酸化:在冈田酸侧脑室注射和APP/PS1转基因模型上,发现IMMJNU-018能通过激活PP2A抑制Tau不同位点(396231404)磷酸化,提示抑制Tau磷酸化可能是其改善学习记忆的关键机制之一。

(2)    抑制神经炎症:神经炎症是目前公认老年痴呆的发病机制之一。IMMJNU-018能抑制小胶质细胞的激活,通过抑制JAK2/STAT1通路,从而抑制神经炎症。

(3)    抗氧化:IMMJNU-018可提高小鼠的整体抗氧化能力,减轻衰老小鼠脑组织中的氧化应激损伤。

(4)    机制研究还发现IMMJNU-018可保护血管神经单元、改善能量代谢和神经营养作用,对于这些机制的研究仍在进行中。

 

市场及其环境分析(评价):

近年来,在药物临床推广与普及下,痴呆症已受到社会的重视,从而推动了老年性痴呆市场的快速发展。痴呆与乙酰胆碱缺乏密切相关,因此胆碱酯酶抑制剂对痴呆有明确的疗效,中华医学会也推荐胆碱酯酶抑制剂为治疗痴呆的首选药物,其次为美金刚、抗氧化剂、钙离子拮抗剂、脑血管扩张剂、脑代谢赋活药物、抗缺氧类药物、神经肽以及银杏叶提取物。

国外用于老年痴呆的药物主要有多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀、美金刚。多奈哌齐、卡巴拉汀均在专利到期后,市场逐步萎缩。而加兰他敏的市场表现一直不佳。纵观全球老年痴呆整体市场近几年出现萎缩,持续走低,未来急需改革性新药的出现。

在国内市场中,据国内样本医院销售统计,痴呆治疗药物市场一直保持持续增长趋势,2016年整体市场为28.78亿元,较去年同比增长10.4%,占神经系统用药的19%。目前老年痴呆领域的治疗药物大都属于治标不治本,疗效不显著,只能短时间内控制或改善认知和功能症状,并不能从根本上阻止或显著延缓病情的恶化。在其巨大的市场前景推动下,各大制药公司纷纷加入到老年痴呆新药的研发中,老年痴呆领域一直是新药研发的攻坚难点。目前市场上急需安全有效的治疗老年痴呆的药物。因此,研制出拥有我国自主知识产权的治疗老年痴呆的药物将具有巨大的经济效益和社会效益。

 

创新之处:

1. 毒性低,安全性好,适合长期给药。

2. 治疗老年痴呆的疗效确切:在多种病因引起的痴呆模型中均可显著改善学习记忆和空间辨识能力障碍,效果与阳性药多奈哌齐相当。

3. 多靶点、多途径的作用机制:IMMJNU-018可改善脑能量代谢和脑血管微循环等,通过多途径、多机制而发挥治疗痴呆的作用。在老年痴呆这种病因和发病机制复杂性疾病治疗上显示出了明显的优势与特色,具有新一代抗痴呆药物的特点。

 

 

研发团队:

张丹:研究员,博士生导师。主要从事神经退行性疾病机制研究以及药物研发。共发表SCI论文50余篇,获得十余个授权专利以及4个申请专利。作为项目负责人,参与研发治疗帕金森氏病1.1类新药芬乐胺,并获得I期临床试验批件,现正在I期临床试验进行中。曾获得“教育部新世纪优秀人才”、“北京市优秀人才”、“北京市科技新星”、“协和新星”以及中国药学会 “赛诺菲安万特青年生物药物奖”的称号。现为国家新药开发工程技术研究中心工程技术委员会委员;中国药理学会生化与分子药理专业委员会委员、北京药理学会副秘书长、北京药学会应用药理专业委员会委员、北京药理学会心脑血管专业委员会青年委员。 

 

 

 

 

 

 

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