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治疗老年痴呆创新药物-W1302

 

    别: 化学药品1

适 应 症: 血管性痴呆和老年痴呆

    型: 片剂

    度: 临床前研究

知识产权:  已申请专利

转让方式: 项目技术转让

 

研究背景:(立项依据)

W1302(通用名待定)是中国医学科学院药物研究所研究开发的化学药品1类抗血管性痴呆和老年性痴呆的候选药物。其药理学作用明显、作用机制明确,通过释放NO而扩张血管、增加脑血流;可增强GABA受体系统的活性,保护神经元;改善急慢性脑缺血后的认知能力;它还有较强的抗神经系统炎症和抗神经退行性变的作用。进一步研究证实该候选物可在体内释放NO,有轻度降压和明显的扩张脑血管的作用,因而我们将适应症确定为血管性痴呆(VD)和老年性痴呆(AD),并进行了相关的临床前药效学研究。现已基本完成了全部1类新药所需的药学、药理毒理、药代、制剂及质量控制研究。已申请工艺及制剂专利4项。目前正在继续考查长期稳定性和犬的长毒(4周)试验。目前,已经基本完成了临床前研究,准备申报临床试验研究。

研究进度:

一、药学研究:

化学合成:

药学研究已经完成,通过对合成工艺的优化和考察,确定了一条工艺简便、环境友好的工艺路线。并且根据合成工艺中可能存在的有关物质进行了合成、检测,已经确证了有关物质。

制剂研究:

完成了制剂处方筛选和工艺研究,制备了适合原料药理化特性和最佳药理活性的片剂。在加速条件下,该片剂外观、含量和有关物质均无显著改变,质量稳定。基于片剂的工艺技术,已经申请了3项国家发明专利。

质量控制:

结合工艺路线,对原料药质量进行了详细考察,建立了质量标准草案,能够对产品生产过程进行良好控制和成品质量控制。稳定性试验结果(24个月)说明本品符合运输、存储和使用过程中的要求。

剂型: 片剂

规格: 50mg

 

二、药理毒理研究:

药效学研究:

1)治疗血管性痴呆药效学,有效剂量为3-10mg/kg(大鼠),研究结果表明:W1302对大鼠tMCAO模型(缺血2h再灌24h)所致急性脑缺血损伤模型具有明显的保护作用;可明显减少脑梗死体积、显著升高缺血及再灌注期间脑血流量,此外,对急性脑缺血的愈后生存时间(连续给药14天),以及认知损伤具有明显的改善作用。对正常大鼠和自发性高血压(SHR)大鼠,双侧颈总结扎(2VO)慢性脑缺血致血管性痴呆模型,W1302也均具有明显的改善认知功能的作用和降低血压作用。

2)治疗老年性痴呆药效学有效剂量为3-10mg/kg(大鼠),研究结果表明:W1302对东莨菪碱和脂多糖诱导的小鼠痴呆模型空间学习记忆功能缺失均具有显著的改善作用;同时,对 Aβ25-35侧脑室注射致大鼠痴呆模型空间学习记忆功能也具有显著的改善作用;此外,W1302AD转基因小鼠APPswe/PS1E9的学习记忆缺失也具有明显的改善作用。

2 GLP安全性评价研究:

1SD大鼠急性毒性的LD50 619.7 mg/kg

2SD 大鼠连续灌胃给药4周(剂量为40100250 mg/kg)的长期毒性研究显示,无明显毒性反应剂量为40mg/kg(为较大治疗剂量的4倍)。中、高剂量组的主要毒性反应为轻微到中度肝脏小胆管增生和肾脏肾小管嗜碱性变,在为期4周的恢复期结束后,肝脏小胆管增生和肾脏肾小管嗜碱性变完全恢复。

3)大鼠Ⅰ段生殖毒性研究显示,雄性SD大鼠连续给药28天,雌性SD大鼠孕前14天至孕后6天连续给药20天(剂量为40100250 mg/kg),W1302对雄鼠、雌鼠的生殖功能均无影响。大鼠Ⅱ段生殖毒性研究显示,雌性SD大鼠孕后第6天连续灌胃给药10天(剂量为3280200 mg/kg),仅在200 mg/kg(为较大治疗剂量的20倍)时影响孕鼠体重增长。

3非临床药代动力学研究:

大鼠口服10 mg/kg (原料药t1/261.27±32.66min,生物利用度为F=6.89%;犬口服5mg/kg(片剂)时t1/2101.68±86.10 min,生物利用度为F=9.08%W1302在体内的吸收较快,能快速的分布到组织中,无明显的组织蓄积作用。排泄途径主要以代谢产物形式经尿排出体外,已发现5个代谢产物, 其中两个代谢物含量较高。尿排泄率为62.8%,尿液和粪便的总排泄率为63.2%48h)。CYP450酶、线粒体醛脱氢酶和谷胱甘肽转移酶可能均参与了W1302的代谢。

作用机理研究:

基于W1302的分子结构可释放NO。 它可明显扩张血管、增加脑血流量、降低血压;还可改善脑组织能量代谢、升高ATP水平;降低氧化应激MDA水平和抑制炎症因子TNF-α、iNOS的水平,增加BDNF的表达,从而对脑缺血所致的血管性痴呆和老年性痴呆脑功能损伤和认知障碍发挥保护作用。此外,W1302可正向变构调节大鼠海马神经元上GABAA 受体介导的离子通道电流,对3 μM GABA激活受体的增强作用的半数有效剂量(EC50)为445μM;在3 mM时可抑制NMDA电流和AMPA电流产生的兴奋性毒性;从另一个方面起到保护神经元的作用。W1302还可明显改善APP/PS1等多种认知障碍动物模型的学习记忆能力,增加动物脑内的p-CREB的表达,BDNFNGF的含量; 抗炎和降低TNF-a等。

 

市场及其环境分析(评价):

据报道,我国老年痴呆症患者数量已超过1000万,且以每年1.4%的速度增加,预计到2020年可能将增至2000万。最近的研究也表明,中国65岁以上的老人中老年痴呆发病率约3.5%80岁以上老人的痴呆发病率可达20%以上。

另外,目前我国血管性痴呆的发病率为1.1-3.0%,多为急性脑缺血后损伤所致,另外糖尿病也是引起血管性痴呆的主要危险因素之一。糖尿病患者痴呆发生率为非糖尿病人群的2倍左右,因此血管性痴呆将成为中老年人神经系统主要疾病之一。开发拥有自主知识产权的新型血管性痴呆和老年痴呆的治疗药物将具有巨大的社会效益和经济效益。

目前,FDA批准用于老年痴呆的治疗药物较少,针对血管性痴呆目前没有相关的治疗药物,血管性痴呆的治疗采用老年性痴呆药物治疗。因此,研制出拥有自主知识产权的血管性痴呆和新型抗痴呆的治疗药物是一项紧迫的任务。

 

创新之处:

W1302不同于已有的抗老年痴呆药物,具有独特的作用机理,作用于多个靶标,以释放NO改善脑供血为主,发挥脑保护作用;还可同时正向调节GABAA 受体,对抗兴奋性毒作用以及抗神经炎症,增加BDNF等。是1类候选药物。有望对血管性痴呆和老年性痴呆发挥保护作用。

 

 

 

 

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