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治疗非酒精性脂肪肝药物-IMM-H014

 

类别:化学药品第1

适应症:非酒精性脂肪性肝炎及相关肝纤维化

剂型:缓释微丸

进度:临床前研究

知识产权:已申请中国化合物专利

转让方式:技术转让或合作开发

 

一、研究背景:

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver diseaseNAFLD是全球性的重大慢性疾病西方国家成人发病率20-30%,在我国NAFLD也已超越慢性病毒性肝炎成为第一大慢性肝病,社区成年人患病率10-45%,据估计,全球已有约10亿人患有NAFLD。其疾病谱包括单纯性非酒精性脂肪肝,非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitisNASH)及相关的肝纤维化肝硬化和肝细胞癌。约25%的单纯性非酒精性脂肪肝会发展为NASHNASH 进展迅速,10年内肝纤维化肝硬化发病率15-25%。证据也显示,NAFLD已不仅是肝脏本身的疾病,更是全身性疾病的早期介导者,与心脑血管疾病、糖尿病和肾病等密切相关。防治NAFLD已刻不容缓。

但目前全球范围内尚无NAFLD治疗药物上市。临床针对NAFLD主要是改变生活方式和辅助药物治疗,虽然生活方式干预对NAFLD有一定效果,但远不能取代新药需求,尤其是NASH伴有纤维化患者对药物有很强的依赖性。目前临床应用的辅助药物主要包括胰岛素增敏剂、抗氧化剂、降脂药、抗炎保肝药及中药等。但这些辅助药物多缺少强有力的循证医学证据,临床疗效不佳,且存在不良反应等问题,在临床并未广泛使用。这是一个尚无药可用的疾病领域,存在巨大的临床需求,近年来,除了肿瘤免疫和糖尿病,NAFLD已成为全球最活跃的药物研发领域之一。不仅诺华、辉瑞、礼来、诺和诺德、吉利德等有在研品种和积极布局管线,其他很多明星公司或新兴创业公司均参与到了NAFLD新药研发的队伍中。在目前正在开展临床试验的涉及190多个靶点的250多个品种中,走的最快的为Intercept公司的FXR激动剂奥贝胆酸、吉利德公司的ASK1抑制剂SelonsertibGenfit公司的PPARα/PPARδ双激动剂Elafibranor。吉利德公司于2019212日宣布Selonsertib在第一个III期临床错过一级终点。Intercept公司在修改临床研究方案降低试验难度后,于2019219日宣布,奥贝胆酸针对伴有2~3级肝纤维化的NASH患者的关键IIIREGENERATE研究期中分析取得积极结果,这也是全球第一个III期成功的NASH药物,但报告同时指出,奥贝胆酸高剂量组瘙痒不良反应的发生率高达51%,且与药物治疗相关的LDL-C水平升高亦有见到,其已批准适应症临床应用中因肝脏毒性导致的个别PBC病人死亡也令人担忧在NASH临床上的长期安全性。随后的ACC2/5抑制剂、泛Caspase抑制剂FGF19/21大分子等均处于不同规模的临床II期试验,疗效需进一步确证。均存在较大的研发失败风险。且因NAFLD发病机制复杂,确切的机制尚不清楚,同时个体病人发病机理和进展阶段不尽相同,单一靶点的药物在不同病人很难达到相同药效。目前的研究认为:针对NAFLD病人,建议采取精准治疗和个性化治疗,同时建议不同靶点药物联合用药或开发多靶点药物。NAFLD治疗需要更多的不同作用特点的新药出现。

在国内,因NAFLD是近年才引起广泛关注的疾病类型,NAFLD相关研究和药物研发是中国在肝病研究领域赶超国外的良好机会。国内已有近20多家企事业单位在开展NAFLD新药研究,众生药业和圣和药业相继有品种申报临床研究。在未来的1-2年,将有10多个在研NAFLD新药获得临床试验批件。

IMM-H014是依据天然产物进行结构改造合成的一种全新化合物。其治疗NASH及相关肝纤维化药效显著,活性优于奥贝胆酸及PPAR激动剂;能够预防NAFLD相关并发症的发生,增加胰岛素敏感性,作用更全面;同时机制新颖:为Nrf2激动剂,且抑制PDE4D活性及TLR4通路;质量可控,初步的安全性和药代特性良好。IMM-H014已具备开发成为拥有我国自主知识产权抗NAFLD新药的潜质。

 

二、研究进度:

(一)、药学研究:

1.化学合成:IMM-H014合成工艺已优化,总收率达70-80%。已合成百克级规模样品,小试4批,纯度均达99.5%以上。晶型、对映体等研究工作已完成。

2.质量控制:完成原料药部分质控和稳定性工作,研究正在开展中。

3.剂型:缓释微丸,研究正在开展中。

4.规格:待定。

 

(二)、药理毒理研究:

1、药效学研究:

在经典的高脂饮食联合CCL4诱导的NAFLD相关肝纤维化大鼠模型、高脂饮食诱导的慢性NAFLD大鼠模型、db/db 2型糖尿病并发NAFLD小鼠模型、乙硫氨酸诱导的急性NAFLD小鼠模型、CCL4诱导的慢性肝纤维化小鼠模型和植物凝集素诱导的炎症性肝细胞脂滴沉积等模型,IMM-H014均表现明确的NAFLD治疗作用,其阻逆肝纤维化的发生,改善肝细胞脂质变性,降低肝脂,减轻肝脏炎症,同时调节血脂,改善胰岛素抵抗,且无增加体重、升高血脂和损伤肝肾等副作用。整体药效优于奥贝胆酸和PPAR激动剂。

2毒理研究:

小鼠急性毒性试验结果显示,IMM-H014灌胃给药2g/kg动物无死亡,尾静脉注射半数致死量(LD50)为132.9~160.2 mg/kg;对CHO/hERG钾电流抑制作用IC50>100 μM,引起长QT综合症的可能性非常小;对鼠伤寒沙门氏菌TA100TA102菌株未表现致突变作用。

3药代动力学研究:

大鼠血浆LC-MS/MS分析方法已建立,初步药代显示:IMM-H014原料药雄性大鼠口服生物利用度达78%,口服吸收快,达峰时间为2h。体内外共发现17个代谢产物,多为羟基化和去甲基化代谢产物,在体内的主要暴露形式为原型。渗透性试验显示为BCS1分类。

 

(三)、作用机理研究:

IMM-H014Nrf2激活剂,同时抑制PDE4D活性,对TLR4通路亦有抑制作用。

 

三、创新之处:

1.首次将来源于天然产物原创药物IMM-H014应用于非酒精性脂肪肝治疗领域。相关研究处于国内外引领地位。目前,非酒精性脂肪肝疾病领域全球范围内尚无药物上市。

2. IMM-H014Nrf2激活剂,同时具PDE4D/ TLR4抑制活性,机制新颖,属国际前沿。NAFLD发病机制复杂,其确切机制尚未完全阐明,目前认为是多重打击所致,加上NAFLD病人存在明显的异质性特点,单一靶点药物在不同病人很难达到相同药效,这也是NAFLD领域尚无药物批准上市的重要原因之一,多靶点药物或单靶点药物联合用药是NAFLD临床治疗的趋势和共识。IMM-H014的靶点特性符合临床需求,使其在抗NAFLD的同时,兼具预防相关并发症发生等多种优良品质。

本项目获得2019年国家科技重大专项重大新药创制项目支持,课题编号:2019ZX09201001-002-004

 

四、市场及其环境分析:

NAFLD是西方发达国家最常见的肝病,成人发病率20-30%,是肝脏移植的主要原因之一。在我国,近年来NAFLD也已超越慢性病毒性肝炎成为第一大慢性肝病,社区成年人患病率10-45%NAFLD已影响着全球1/4人口的健康。但迄今为止,尚未有正式批准用于治疗NAFLD的药物上市,NAFLD新药研发已成为续肿瘤免疫和糖尿病后全球最活跃的研发领域之一,是公认的下一个重磅市场。2014年德意志银行发布的报告指出,全球NASH治疗药物市场的规模到2024年预计将超过300亿美元,EvaluatePharma则预测全球NASH药物的市场规模在2025年可以达到400亿美元。中国有全球近1/5-1/4 NASH病人,相关市场规模将达到100亿美金以上。在目前NAFLD无药可用的状况下,根据《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》,可用于NAFLD辅助治疗的药物医院市场近年来亦呈现持续、高速增长的态势。研发具有我国自主知识产权的NAFLD药物将不仅具有重大的社会意义,也将创造巨大的经济价值。

IMM-H014有开发成为我国原创化学1类抗NAFLD新药品种的良好潜能,其药效明确,安全性好,机制新颖,成药性强。IMM-H014的上市将有望为众多NAFLD患者、特别是NASH伴肝纤维化患者提供用药参考和帮助。

 

五、研究团队:

吴松(药学):研究员,主要从事抗肿瘤、代谢性疾病创新药物发现和构效关系研究,同时开展重要非专利药物开发及质量提升研究。

孙华(药理学):副研究员,主要从事肝脏病药理学研究。

张金兰(药物分析):研究员,主要从事药物分析和药物代谢研究。

 

 

 

 

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