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抗骨关节炎药物-IMM-H021

 

 

    别: 化学药品I

适 应 症: 抗骨关节炎

    型: 片剂

    度: 临床前研究

知识产权:  已申请国内专利和PCT专利

转让方式: 技术转让

 

研究背景:(立项依据)

关节炎(osteoarthritis, OA)简称OA是关节炎的一种,临床表现为缓慢发展的关节疼痛、压痛、僵硬、关节肿胀、活动受限和关节畸形等。按照13亿人口计算,我国现有OA患者人数约为2.56亿,随着我国人口老龄化的进展,OA的发病率还有逐渐上升的趋势。

随着全球人口老龄化,以及肥胖等因素,骨关节炎发病率会逐年上升,市场规模巨大。从各国OA指南来看,对OA的治疗推荐以非药物治疗和药物治疗相结合。NSAIDs是各国指南或共识均推荐的药物治疗,然而对软骨保护剂如氨基葡糖糖、硫酸软骨素的临床疗效尚存争议,各国有不同意见。骨关节炎治疗一直处于缺少具有软骨保护功能的效药物,真正从病因上治疗骨关节炎,而不只是缓解症状。总之,以软骨保护为出发点,辅以减少患者疾病痛苦,未来需要安全性更好、副作用更小、疗效更持久的药物。

本项目团队经多年研究发现IMM-H021安全低毒,具有软骨保护活性,兼顾抗炎、镇痛等药理活性特点,具有非甾体类抗炎药(如塞来西布)和软骨保护药(如氨基葡萄糖)共同药理活性,将填补OA药物治疗空白。

研究进度

一、药学研究:

结构明确,工艺稳定,适用于放大生产,对所制备的IMM-H021进行了结构解析,确定了质量标准,为中试放大生产奠定了实验基础。

二、药理毒理研究:

1 药效学研究:

起效剂量:50-100mg/kg(小鼠和大鼠),量效关系较好。

抗炎活性评价通过巴豆油致小鼠急性耳肿胀模型和I型胶原诱导小鼠足趾肿胀模型证明IMM-H021在体内具有显著的抗炎消肿活性,量效关系明显。

软骨保护活性评价:通过三种不同OA动物模型(包括木瓜蛋白酶诱导OA模型和两种不同的韧带切除手术OA模型)证明IMM-H021具有显著的体内软骨保护活性(动物步态分析、核磁软骨形态学、关节软骨含水量、CT及化学标志物等检测),量效关系较好。

镇痛活性评价:通过醋酸扭体动物模型证明IMM-H021具有体内较为明显的镇痛活性,量效关系较好。

初步结论IMM-H021有效改善OA动物关节肿胀度,降低关节指数评分,改善关节软骨损伤(核磁检测),提高关节软骨含水量(核磁检测),改善关节组织病理损伤(HE病理检测),增加关节软骨下骨的骨密度(CT),降低OA模型动物血清中CTXII等标志物的含量(ELISA)。IMM-H021软骨保护活性突出,存在明显量效关系,治疗窗口宽,批次稳定。在上述模型上IMM-H021活性明显优于氨基葡萄糖。

2 毒理研究:

1 急毒:IMM-H021最大给药剂量为原料药5 g/kg时,饲养动物1个月没有观察到动物死亡,期间无明显的体重下降及其它特殊体征变化。提示IMM-H021具有低毒优点(LD50>5 g/kg)。

2 亚急毒:长期毒性预实验:IMM-H021500 mg/kg100 mg/kg剂量连续灌胃给药SD正常大鼠30天,经数据对比发现:①100 mg/kg剂量给药30天动物体重无明显下降,500 mg/kg剂量给药30天动物体重与空白对照组相比体重有下降,但无统计学意义;② 血常规、血生化、尿常规以及主要器官(心、肺、脑、肝、脾、肾、肠)进行组织病理学检测,未发现明显的器官毒性。根据以上对药理作用特异性的研究, IMM-H021属无毒性(低毒性)的特异性化合物。

作用机理研究:

候选物IMM-H021COX2等炎症因子MMPs软骨破坏因素均有抑制作用。

市场及其环境分析(评价):

OA的治疗主要包括非药物治疗、药物治疗和手术治疗。市场上具有软骨保护的药物很少,且药效具有争议。所以药物治疗首选具有抗炎、镇痛作用的非甾类抗炎药(NSAIDs)对症治疗。全球除中国外关节炎化学药物市场规模为59亿美元。我国骨关节炎化学药物市场规模从 2008 年的 36.88 亿元增长至 2015 年的 132.48 亿元,年复合增长率高达 20.04%,预计骨关节炎的市场将会呈继续走高的趋势。

创新之处:

本项目使用具有软骨保护功能物质基础的化合物为原料,通过化学手段提高其软骨保护活性,并同时具备抗炎、镇痛等特点,是目前非甾体类抗炎药(如塞来西布)和软骨保护药(如氨基葡萄糖)共同活性的兼顾药物,弥补OA药物治疗空白区,满足临床急需。

  

 

 

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