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抗HIV-1药物—F18(化学药品第1.1类)

 

    别:化学药品第1.1
症:抗艾滋病
    型:片剂
    度:已完成临床前研究,准备申报I期临床试验
知识产权已申请国内国际专利
转让方式:技术转让
 
一、研究背景
艾滋病(AIDS)是由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的严重疾病,自从1981年被发现以来,艾滋病迅速在全世界范围内传播并成为危害人类健康的最主要的疾病之一。根据世界卫生组织的统计,截止到2010年底,全球共有3400万(3160–3520万)名艾滋病感染者,比2001年上升了17%,其中包括2010年新发感染的270万人,2010年约有180万人死于艾滋病相关原因。截至2007年底,我国现存艾滋病病毒感染者和病人约70万,全人群感染率已达到0.05%,其中艾滋病病人8.5万人,并且已有2万人由于感染艾滋病死亡,世界卫生组织已将中国艾滋病病毒感染人数排在亚洲第2位、全球第14位,防控形势异常严峻。
目前,针对病毒复制的不同环节,美国FDA已经批准了近30种抗艾滋病毒药物,其中包括2种融合抑制剂、8种核苷和核苷酸类逆转录酶抑制剂、5种非核苷类逆转录酶抑制剂、10种蛋白酶抑制剂及2种病毒进入抑制剂。尽管已经有上述抗艾滋病药物上市,但是到目前为止仍然没有有效的疫苗可以预防艾滋病,以及由于耐药毒株的迅速出现及交叉耐药反应的存在,开发新的抗艾滋病毒药物仍是各国制药企业的主要工作之一。
从热带雨林树木Calophyllum lanigerum分离到的的吡喃型香豆素类化合物(+- Calanolide A具有较强的抗HIV-1活性,它不仅对齐多夫定(AZT)耐药的病毒株(如Y181CK103N等)有抑制作用,而且对其他一些非核苷类HIV逆转录酶抑制剂(NNRTI)和吡啶酮等耐药的病毒株也有抑制作用。更可喜的是,Calanolide A类化合物具有独特的作用机理, Calanolide A能够和HIV-1逆转录酶的两个部位键合,一个在键合其它的NNRTI口袋部位的疏水区内,另一个在口袋外,因而与逆转录酶有复合的作用模式,和其他非核苷类药物具有良好的协同性,这对发挥药物的整体疗效有至关重要的作用。
从上个世纪90年代起,我们课题组就一直致力于Calanolide A及其类似物的全合成和结构优化方面的研究工作,并取得了较大的进展。我们的前期研究显示,11-去甲-12-羰基-calanolide A具有与天然产物相当的抗HIV-1生物活性,但治疗指数比(+- Calanolide A明显提高。随后,围绕11-去甲-12-羰基-calanolide A进行化学修饰和结构改造,我们构建了天然产物化学库。对其中的近200Calanolide A的类似物及关键的中间体的生物活性筛选后确定,化合物F18体外抗HIV-1活性及治疗指数均比天产物高10倍以上。经多次体外药效学实验证实,该化合物的抗HIV-1生物活性与上市药物耐韦拉平相当,并且具有较好的协同作用。更重要的是,F18对临床主要的耐药病毒株Y181C(对耐韦拉平等药物不敏感)也具有很高的抑制作用,其EC50值在1纳摩尔以下。
二、研究进度
(一)、药学研究:
1 化学合成:完成公斤级合格原料药(纯度>98.5%)的合成工艺研究
2 质量控制:已完成
3 剂型:片剂
4 规格:50mg/
(二)、药理毒理研究:
1、药效学研究:体外药效学实验证实,该化合物的抗HIV-1生物活性与上市药物耐韦拉平相当,并且具有较好的协同作用。更重要的是,F18对临床主要的耐药病毒株Y181C(对耐韦拉平等药物不敏感)也具有很高的抑制作用,其EC50值在1纳摩尔以下。
2、毒理研究:急性毒性实验中,昆明小鼠灌胃给药研究表明,F18最大给药剂量4640mg/kg下未见毒性,两周内小鼠体重增长正常,提示该化合物急性毒性非常低。长期毒性以及致畸、致突变试验正在进行。
3、药代:动物体内药代动力学实验的结果发现,化合物F18具有较好的口服生物利用度及体内清除率:大鼠口服F1850mg/kg15min血中即可测到原型药,显示其在动物体内吸收很好;达峰浓度为336.1ng/ml达峰时间为8h,半衰期为3.8h。另外,大鼠口服F18的生物利用度大于30%。
三、创新性:
目前市场上仅有5种非核苷类逆转录酶抑制剂用于艾滋病治疗,且均有明显的耐药性。另外,现在市场上还没有来源于天然产物的抗艾滋病药物。本项目主要优点是F18是天然产物Calanolide A(吡喃型香豆素类化合物)的类似物,结构上完全不同于其他的HIV-1逆转录酶抑制剂,具有独特作用机制以及毒性低的特点。与天然(+-calanolide A相比,F18减少了两个手性中心,工业合成大大简化,并实现了公斤级的合成中试规模。F18其体外抗HIV-1活性(EC50=7.4nM)及治疗指数均(TI=1417)均比(+-calanolide A10倍以上。F18的抗HIV-1生物活性与上市药物奈韦拉平相当,对临床主要的耐药病毒株Y181C也具有很高的抑制作用。F18的主要耐药突变位为L100I,与其它核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂等临床用药耐药位点不同,无交叉耐药性,同时具有显著协同作用的特点。
四、市场及其环境分析:
联合国相关报告指出,要实现到2010年所有艾滋病病毒感染者均得到治疗的目标,国际社会需要再投入250亿美元。在巴西、中国、印度、南非和泰国,由于HIVAIDS人数激增,市场需求亦在迅速扩大。相关数据显示,抗艾滋病药物市场规模正在迅速膨胀,艾滋病药物的年销量增长率约为13%15%。而目前我国使用的20余种抗艾滋病药物均为仿制品,尚无中国自主知识产权药物。因此,抗艾药品市场潜力巨大,并且申报抗艾药品目前几乎都可以得到药监部门速批中国政府计划在今后几年投入700亿元用于防治艾滋病,在抗艾药国产化后,如果按照每位病人每年所用药物价格为5000元人民币计,单单在中国的市场空间就至少有50亿元/年。
 
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