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抗肿瘤药物—阿齐他赛(化学药品第1.1类)

 

    别:化学药品第1.1
症:抗肿瘤
    型:注射剂
    度:临床前研究
知识产权中国专利ZL200610080890.7
转让方式:合作开发
 
一、研究背景:
紫杉醇(Paclitaxel, Taxol®)是从红豆杉植物中发现的抗肿瘤天然药物,在临床上用于治疗复发的和难治的乳腺癌和卵巢癌,以及肺癌和头颈部肿瘤。紫杉醇的研发被誉为20世纪90年代抗癌药研究的重要成就之一。紫杉醇作为一种具有独特的抑制微管蛋白解聚的抗癌药的成功研发,极大地促进了以微管蛋白为靶点的抗癌化合物的研究,包括埃皮霉素(epothilones)等在内的许多以微管为靶点的抗癌化合物得到极大的重视和广泛的研究。
尽管紫杉醇在临床上获得巨大成功,但在临床使用过程中发现它有一些缺点亟需克服:主要是紫杉醇和多西他赛(Docetaxel, Taxotere®)对原发及继发性肿瘤耐药病人的化疗无效,以及在紫杉醇的制剂中由于其水溶性差,需要加入大量表面活性剂Cremophor EL(聚氧乙烯蓖麻油)增溶,而这种增溶剂与诱发过敏反应有关。
克服耐药肿瘤主要可通过以下两条途径实现:(1)抗癌药与MDR逆转剂(目前主要是P-糖蛋白抑制剂)合用;(2)寻找新的对耐药肿瘤同样有效的抗癌药物。基于第一条途径的研究非常广泛,在原理上可行,但由于毒性和药物相互作用等方面的问题使得新药开发一直未能成功,直到最近一种P-糖蛋白抑制剂Zosuquidar被批准上市(这也是此类途径第一个成功的例子)。基于第二条途径开发新药的益处在于,可以将对不同受体作用的要求整合在同一分子结构之中,因而不需要额外考虑药物相互作用问题。阿齐他赛就是通过第二条途径实现抗耐药肿瘤的化合物。
国外的研究机构和大型制药公司通过对紫杉醇的结构修饰,已经发现一些紫杉醇衍生物对耐药肿瘤疗效较好,正处于从临床前到不同临床期的药物开发阶段。这些对耐药肿瘤疗效提高的衍生物被统称为第二代紫杉烷,它们共同的特点是对敏感肿瘤细胞作用强度与紫杉醇相当或略强,但对耐药细胞作用则大大强于紫杉醇,因此R/S值(即对耐药与敏感肿瘤细胞IC50之比)明显低于紫杉醇。不过,第二代紫杉烷对耐药肿瘤的作用基本都是通过克服P-糖蛋白介导的耐药发挥作用,除了2010年上市的卡巴他赛(Carbazitaxel, Jevtana®)之外均未开发成功。这种情况被认为很有可能是源于肿瘤可逃避单一机制的抗癌有效性。
针对这一现象,我们着手研发对多种耐药机制均有疗效的紫杉烷,特别强调与临床密切相关的机制,包括P-糖蛋白耐药和-III微管亚型高表达介导的肿瘤耐药;同时也考虑-微管蛋白突变、其他ABC转运蛋白高表达等其他耐药机制。最终以一种天然来源的紫杉烷类化合物三尖杉宁碱为原料,通过结构改造得到一系列抗耐药紫杉烷。其中活性较好的阿齐他赛,可以通过对微管蛋白具有高亲和力拮抗P-糖蛋白的外排作用(耐药),这是与已有策略不同的一种新的抗肿瘤耐药作用方式。此外,阿齐他赛对于-III微管亚型介导的耐药,以及-微管蛋白突变、其他ABC转运蛋白介导耐药等均显示出良好的作用。
对阿齐他赛的一系列体内外药效学和药代动力学、毒理学研究表明,该化合物作用机理与紫杉醇类似,但促进微管聚合的能力更强,在体内外模型中具有与紫杉醇类似或更强的抗肿瘤作用,尤其是对耐药肿瘤的作用明显强于紫杉醇,单剂量给药的急性毒性与紫杉醇类似。
由于阿齐他赛水溶性较低,制备注射剂时为避免紫杉醇原有制剂中蓖麻油的缺点,我们采用新型表面活性剂替原有增溶剂,获得了增溶效果更优且避免Cremophor过敏反应的新制剂。
上述研究结果表明阿齐他赛具有作为现有紫杉烷类药物的替代性品种的潜力。目前正在对阿齐他赛进行临床前开发研究。
二、研究进度
(一)、药学研究:
1、化学合成:已在实验室完成100克级规模的合成,正在进行中试放大。
2、质量控制:已建立HPLC分离条件,正在完善质控方法并订立质量标准。
3、剂型:新型注射剂的研制已在实验室规模完成,并正在进一步优化配方。
4、   规格:暂未定,拟与紫杉醇现有制剂类似(30mg/5mL)或浓度略高。
(二)、药理毒理研究:
1、药效学研究:原料药的药效学已完成。新药报批所需的实验正在进行。
2、一般药理:待进行。
3、毒理研究:原料药的初步急性毒性已完成。新药报批所需的实验正在进行。
4、药代:原料药的体内外药代实验已完成。新药报批所需的正在进行。
(三)、作用机理研究:
与紫杉醇类似,但对微管聚合的作用明显强于紫杉醇。
三、创新性:
1对紫杉醇耐药和其他多药耐药肿瘤的效果优于紫杉醇,因此对紫杉醇无效或化疗后复发的病人将具有更好的疗效;
2使用新型表面活性剂增溶,可避免紫杉醇现有制剂类似的过敏反应,提高病人的顺应性。
四、市场及其环境分析:
阿齐他赛为紫杉醇类似物,但和紫杉醇相比有一定优点;同时该化合物属me-too药,由于紫杉醇在市场上已经被广泛接受,因此作为紫杉醇类抗癌药,较易被市场接受。
具体策略可以先作为紫杉醇耐药患者的二线抗癌药物推广,然后通过扩大适应症、逐渐向一线抗癌药过渡,最终成为现有紫杉烷类抗癌药的替代品种。
五、课题负责人:
方唯硕:研究员,博士生导师。主要从事活性天然产物的药物化学与化学生物学,治疗肿瘤和老年痴呆症等重大疾病的活性天然产物的发现、结构优化与新药开发。现为中国药学会高级会员,美国化学会(ACS)、美国癌症研究协会(AACR)会员;The Open Organic Chemistry Journal顾问编辑;Current Topics in Medicinal Chemistry客座编辑;Jouranl of Organic Chemistry, Organic Letters, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters等多种国际、国内期刊的审稿人;国家自然科学基金、科技部、教育部和多个省级基金项目、多个部委科技奖励的评审专家。2005-2008年任武汉大学药学院兼职教授;2010年起任河南省天然药物与免疫工程重点实验室学术委员。曾获得多项奖励,包括卫生部科学技术进步一等奖,教育部首届全国高等院校优秀博士学位论文奖,中国药学会施维雅青年药物化学奖等。主持国家自然科学基金、科技部国际合作重点项目、创新药物重大专项等课题研究。
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