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抗肿瘤药物—XWL-5-11(化学药品第1.1类)

 

    别:化学药品第1.1类
症:抗肿瘤
    型:片剂
    度:临床前研究
知识产权: 已申请国内国际专利
转让方式:技术转让与合作开发
 
一、研究背景:
拓扑异构酶 (Topoisomerase,Topo) II抑制剂是一类重要的抗肿瘤药物。鬼臼毒素是目前研究新型Topo II抑制剂的重要原型结构之一,其衍生物依托泊苷和替尼泊苷作为肿瘤化疗药物广泛应用于临床,但药物本身存在水溶性差、易产生耐药性、易代谢失活及毒副作用较大等问题,限制了它们的临床使用。
本项目在合理药物分子设计技术的指导下,获得了对耐药瘤株活性较好,口服有效的新型鬼臼毒素类化合物XWL-5-11。该化合物体内抗肿瘤作用明显,最低口服有效剂量达到2mg/kg;XWL-5-11具备较明确的成药性特征,经Caco-2单层细胞转运实验证实具有良好的细胞渗透性,在大鼠肝微粒体中代谢稳定;大鼠口服后,达峰迅速,t1/2约为6小时,口服生物利用度约13%;小鼠经口单次给药的急性毒性LD50约为0.8g/kg。XWL-5-11及其类似物具有自主知识产权,已申请国内国际化合物专利。
二、研究进度
(一)、药学研究:
已完成化合物的化学合成以及合成路线的优化。
(二)、药理毒理研究:
1药效学研究:化合物XWL-5-11对五种肿瘤细胞系以及多种耐药肿瘤细胞的抑制作用均优于依托泊苷。荷肝癌H22小鼠模型体内抗肿瘤作用评价结果以及HepG2移植性实体瘤裸鼠模型评价结果显示,XWL-5-11的高、中和低剂量组(分别为4,8,12 mg/kg)口服给药的抑瘤活性均优于阳性对照组GL-331或依托泊苷,且具有一定剂量依赖关系。接种Lewis肺癌C57/BL小鼠的单次给药抑瘤作用结果显示,XWL-5-11以200mg/kg的剂量口服给药一次,对Lewis肺癌的抑瘤率达到99.5%。
2、急性毒性研究:初步的小鼠经口急性毒性试验显示,化合物XWL-5-11半数致死量(LD50约为0.8g/kg
3、体内药代研究:大鼠口服(10 mg/kg)XWL-5-11后约15min血中即可测到原型药,平均达峰浓度为107.7ng/mL,达峰时间均为15min-2h,平均滞留时间为5.6h,AUC(0-t)为730.1µg/L*h。
(三)、作用机理研究:
hTOPO IIα介导的kDNA解连环试验显示,XWL-5-11对 hTOPO IIα介导的kDNA去连环反应呈现剂量依赖性的抑制作用,提示XWL-5-11为拓扑异构酶II抑制剂。
三、创新性:
耐药是肿瘤化疗失败的主要原因,本项目所研究化合物对耐药瘤株有较好的抑制作用(IC50在10-8-10-6 M水平)。与临床应用的鬼臼毒素类抗肿瘤药物相比,化合物XWL-5-11口服有效,且有效剂量低,表明其药效较强,ADME性质良好,更具有优势。
四、市场及其环境分析:
肿瘤是人类的主要死亡原因之一,作为人口大国,我国抗肿瘤药物的市场潜力巨大。多药耐药导致的化疗失败是癌症患者死亡率居高不下的主要原因,抗肿瘤谱广泛的抗肿瘤药物的研究是当前的研究热点。化合物XWL-5-11除对敏感瘤株具有较强的细胞毒活性外,对耐药瘤株亦有抑制作用。深入研究下去,有望产生很好的市场前景和经济效益。
 
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