近日，药物所王锐团队在《Acta Pharmaceutica Sinica B》在线发表题为“mRNA display-enabled discovery of proximity-triggered covalent peptide-drug conjugates”的研究论文，成功构建了基于mRNA展示的共价环肽筛选平台：该平台在多肽翻译时嵌入磺酰氟弹头，从而使环肽与靶点发生临近触发的硫(VI)氟交换（SuFEx），实现靶点共价亲和力配体的高效筛选。团队应用该技术开发了靶向Nectin-4的共价多肽-药物偶联物(PDC)，为共价药物发现提供了新范式。
与传统的非共价药物相比，共价药物能与靶点蛋白的特定氨基酸残基形成共价键，从而高效持久地发挥药物功能。目前共价药物的开发大多是基于结构基础的合理设计。团队利用mRNA展示技术，通过柔性酶（flexizyme）在核糖体翻译过程中直接引入非天然氨基酸氟硫酸酯-L-酪氨酸（FSY），实现了环肽库中共价弹头随机引入。由于多肽库容量可达10¹³，可以在结构未知的情况下，通过多轮次筛选实现共价先导药物的从头发现，降低了合理设计的难度。
PDC作为精准肿瘤治疗的新兴策略，其疗效受限于配体亲和力不足和体内稳定性差等瓶颈。团队利用该平台成功筛选出靶向Nectin-4的共价大环肽CP-N1，其通过SuFEx反应与靶标形成高特异性的不可逆共价连接（标记效果相对于Nectin家族其他成员选择性 > 6倍），并在Nectin-4高表达的肿瘤细胞MDA-MB-468细胞表面实现特异性靶向结合。团队以此共价大环肽结构为基础，通过叠氮-炔环加成（SPAAC）反应，将CP-N1-N3与毒性载荷MMAE偶联，获得共价PDC药物分子CP-N1-MMAE。经过评价，该偶联物能够高效内吞进入肿瘤细胞，经蛋白酶的选择性裂解释放毒性载荷，诱导细胞凋亡，IC50值可达43 nmol/L。
药物所王锐院士和罗惠鑫研究员为本文共同通讯作者。药物所博士后王睿轩，博士生冉思琪、郭佳蓓，科研助理胡达为本文共同第一作者。该工作得到了中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（2021-I2M-1-026、2021-I2M-3-001、2023-I2M-2-006）、2024年国家工业技术基础公共服务平台项目（GN2024-31-4700）以及中国医学科学院中央公益性科研院所基本科研业务费（2022RC350-08）的资助。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.07.029