最近，药物所杨立成课题组与香港中文大学（深圳）成贵娟课题组合作，在Advanced Science（《先进科学》）在线发表题为“Steric-Adaptive Biocatalysis: Imine Reductase-Mediated Dynamic Kinetic Resolution for Atroposelective Synthesis of Hindered Biaryl Amines”的研究论文，提出了一种空间适应性生物催化动态动力学拆分策略，通过亚胺还原酶介导的还原胺化反应，成功实现了联芳基胺类化合物的高效阻转选择性合成。
轴手性是由化学键旋转受阻所产生的一类立体异构现象，其构型稳定性主要取决于旋转能垒和空间位阻效应。轴手性联芳胺广泛存在于天然产物、药物分子（如抗HIV药物Michellamine B、抗生素万古霉素）以及手性催化剂和配体（如BINAM、NOBIN）中，因此开发高效、高选择性的合成方法一直是有机合成与生物催化领域的重要研究方向。
研究团队发现，来源于Aspergillus lentulus的IR-09在催化多种大位阻联芳基底物时，表现出优异的对映选择性和良好的产率。借助KRED-F42-T244L与IR-09构成的借氢级联反应体系，成功实现了从外消旋醇直接高效合成轴手性胺类化合物。密度泛函理论（DFT）计算结果显示，不同类型的底物在催化过程中经历了不同的外消旋路径。分子动力学（MD）模拟结果显示，IR-09具有高度柔性的结合口袋，能够通过动态构象变化适应大位阻底物。在与亚胺中间体结合时，酶活性中心的loop区（包括loopα8'α9'和loopβ6'β7'）发生显著的构象重排，入口残基（如Y211'和M208'）发生旋转调整，从而为底物结合提供充足空间。对映选择性主要来源于底物与还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）酰胺基团之间的氢键相互作用。该研究开发了一种无需酶工程改造的生物催化动态动力学拆分方法，实现了大位阻轴手性联芳胺的高效、高选择性合成，突破了传统酶催化对底物尺寸的限制，拓展了生物催化在复杂手性分子合成中的应用前景。
图. 轴手性联芳基胺的阻转选择性合成
该研究得到国家自然科学基金（22371302，22173077，22422110）、中国医学科学院基本科研业务费（2022-RC350-03）、医科院创新工程（2023-I2M-2-006）、“名贵中药资源可持续利用能力建设”项目（2060302）、深圳市科技计划（RCYX20200714114736199）、广东省基础与应用基础研究基金（2023B1515020052）等基金资助。硕士研究生倪志超、助理研究员高亚东和香港中文大学（深圳）庄静园博士为该论文的共同第一作者，杨立成研究员和香港中文大学（深圳）成贵娟教授为共同通讯作者。本研究得到北京生命科学研究所齐湘兵研究员和白松林博士的大力支持。