近日，药物所王琰研究员与蒋建东院士合作，共同在国际著名期刊Acta Pharmaceutica Sinica B在线发表了“Bacteroides fragilis-derived succinic acid promotes the degradation of uric acid by inhibiting hepatic AMPD₂: insight into how plant-based berberine ameliorates hyperuricemia”（脆弱拟杆菌衍生的琥珀酸通过抑制肝脏AMPD₂促进尿酸降解：深入了解植物来源的小檗碱如何改善高尿酸血症）的研究论文，首次阐明了小檗碱通过促进肠道拟杆菌产生琥珀酸靶向抑制肝脏AMPD₂改善高尿酸血症的机理。

近几十年来，高尿酸血症已成为中国继糖尿病之后第二常见的代谢性疾病。由于治疗高尿酸血症的常用药物可能会增加心血管疾病风险，因此，临床亟需安全、有效的治疗高尿酸血症药物。小檗碱是传统中药黄连的主要活性成分，临床常用治疗腹泻。小檗碱的溶解度低和渗透性差（离子形式），导致其口服后难吸收（血暴露量约1%），从而造成了药物在肠道内大量蓄积，并与肠道菌群发生相互作用。因此，以肠道菌与药物相互作用为基础，越来越多的研究表明小檗碱对高脂血症、2型糖尿病、慢性肾病等具有良好疗效，提示了小檗碱可能是一个靶向代谢性疾病复杂机制的有效药物，但其机理有待深入阐明。

本研究首次报道了小檗碱通过促进肠道拟杆菌产生琥珀酸靶向抑制肝脏AMPD₂改善高尿酸血症的机理。研究首先证明了小檗碱可以有效治疗急性和慢性高尿酸血症模型动物，且药效经过临床22名受试者验证。有趣的是，小檗碱调节了拟杆菌属肠道菌丰度的增加和梭菌属肠道菌丰度的减少。通过结合微生物基因组学和代谢组学的分析结果，研究发现了拟杆菌的代谢产物琥珀酸显著降低了血尿酸水平，其机制主要包括琥珀酸通过抑制肝脏AMPD₂下调了尿酸合成的上游通路，从而显著减少下游次黄嘌呤、黄嘌呤和尿酸的产生。研究还发现了小檗碱对肾脏有保护作用且改善了尿酸性肾病。综上所述，本研究发现了小檗碱具有调节核酸代谢的能力，提示其可能是一种通过全新的“肠-肝”对话机理治疗高尿酸血症的药物（图1）。这是继小檗碱被发现具有调节糖脂代谢紊乱的药效后又一重要进展，这些结果将为阐明我国原创天然药物（如小檗碱等）如何通过肠道菌重塑代谢平衡治疗代谢共病的机理提供了全新策略。

图1 小檗碱通过促进肠道拟杆菌产生琥珀酸靶向抑制肝脏AMPD2改善高尿酸血症的机理

中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2024-I2M-ZH-012和 2023-I2M-2-006），国家重点研发计划（2022YFA0806400），国家自然科学基金（82173888和 81973290）和“创新药临床前研发药代-药效关键技术”北京市重点实验室等项目资助了该研究。药物所潘利斌（2022届博士生）、冯茹（2024级研究生）、胡家淳（2021级直博生）为本文共同第一作者，王琰研究员、蒋建东院士为本文共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.08.009