近期，药物所高钟镐团队在国际知名期刊《Journal of Nanobiotechnology》发表题为“An immune activator encapsulating PD-L1 siRNA for augmented immune checkpoint blockade immunotherapy through Zn2+ overload triggered pyroptosis”的研究论文，成功构建一种基于锌离子超载引发的细胞焦亡联合免疫检查点阻断疗法的纳米递送系统，为抗肿瘤免疫治疗提供了新策略。
细胞焦亡是一种由Gasdermin蛋白家族介导的促炎性程序性细胞死亡方式，其典型特征为细胞膜肿胀至破裂和促炎因子（如IL-1β、IL-18）的释放。与凋亡不同，焦亡不仅可以直接诱导肿瘤细胞裂解性死亡，还能显著增强肿瘤免疫原性，将免疫“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。焦亡诱导的炎症级联反应能有效募集和激活树突状细胞、细胞毒性T细胞等免疫效应细胞，同时抑制调节性T细胞（Treg）的免疫抑制作用，从而增强抗肿瘤免疫治疗。
研究人员基于包载PD-L1 siRNA的金属有机框架构建了一种免疫激活剂 （siRNAPD-L1@HA-ZIF-8），通过诱导细胞焦亡联合免疫检查点阻断疗法协同增强抗肿瘤免疫治疗。研究结果表明，siRNAPD-L1@HA-ZIF-8在肿瘤细胞中酸敏感性裂解并释放大量锌离子，通过诱导细胞内渗透压失衡和ROS爆发触发Caspase-1依赖性细胞焦亡。焦亡过程产生的免疫原性细胞死亡显著促进树突状细胞成熟和细胞毒性T细胞浸润，成功实现肿瘤免疫微环境由“冷”向“热”的转变。同时，PD-L1 siRNA显著下调肿瘤细胞PD-L1表达，解除免疫逃逸，恢复T细胞的肿瘤杀伤能力，进一步增强免疫反应。该研究证实了ZIF-8作为诱导细胞焦亡的免疫激活剂与PD-L1 siRNA介导的免疫检查点阻断疗法联合使用的潜力，为焦亡介导的增强抗肿瘤免疫治疗提供了新思路。
药物所高钟镐研究员、黄伟研究员和中国医学科学院肿瘤医院关有彦副主任医师为本文共同通讯作者，药物所博士研究生龚黎明为第一作者。该工作得到了中国医学科学院医学与健康科技创新工程重大协同创新项目（2021-I2M-1-026）的资助。
论文链接：https://doi.org/10.1186/s12951-025-03521-9
