近日，药物所王锐院士团队在药学知名期刊Pharmacological Research、Journal of Medicinal Chemistry 和Advanced Healthcare Materials在线发表系列研究，系统提出并验证了一种基于连接子空间优化的前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向核药设计策略，筛选出优于现有上市品种的新型核药分子，并在研究者发起的临床研究中证实了新分子在诊疗效能和安全性方面的优势，为前列腺癌精准诊疗提供了新的分子工程范式。

前列腺癌是男性泌尿系统中发病率最高的恶性肿瘤之一，尤其是转移性去势抵抗性前列腺癌阶段，患者预后极差、治疗选择有限，临床亟需更安全有效的诊疗手段。尽管PSMA靶向放射性核素治疗已在临床取得显著进展，但示踪剂在唾液腺、肾脏等正常组织中的非特异性摄取仍会引发口干等毒副作用，严重影响患者生活质量及治疗依从性。

针对这一关键瓶颈，研究团队提出“连接子理性重编程”策略，通过在不改变核心靶向基团的前提下，引入β³-氨基酸连接子并进行原子级精细调控，系统优化配体体内命运。首先，团队基于β³-氨基酸修饰构建了一系列新型PSMA靶向分子，其中代表性配体PSMA-HK4在提升肿瘤靶向能力的同时，显著降低了唾液腺摄取，并且在改善“影像灰区”方面具有潜力。在治疗方面，[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-HK4在动物模型中展现出优于对照分子的肿瘤抑制效果，并展现出良好的治疗窗口和安全性。

在此基础上，团队进一步拓展该策略，对临床分子PSMA-1007进行结构重构，设计得到兼容诊疗一体化的配体PSMA-HK9。研究表明，[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-HK9一方面显著降低心、肝、肾等非靶器官摄取，另一方面在PSMA阳性肿瘤中的富集明显增强。在患者头对头比较研究中，其在原发灶中的摄取高于[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617，且经尿排泄速率降低，进而显著提升膀胱邻近病灶的成像对比度。

接下来，研究团队开展临床队列研究，结果显示β³-氨基酸连接子可有效降低唾液腺摄取；手性中心及芳香结构调控可加速肾脏清除；甚至单个亚甲基或构型变化亦可显著改变体内分布路径，在临床层面验证了连接子工程对药代动力学的可编程调控能力。

综上，该研究构建了一套从分子设计到临床验证的完整技术体系，证明通过β³-氨基酸连接子优化可实现“提高肿瘤摄取—降低非靶毒性”的协同调控。代表性分子PSMA-HK4展现出良好的临床转化潜力。在持续探索结构与功能边界的过程中，该系列研究逐步深化了对核药分子设计规律的理解，并推动核药分子结构优化朝着更加理性、可预测的方向发展。

药物所王锐院士、胡宽研究员为主要通讯作者，博士研究生高新和张思琪助理研究员为共同第一作者。该系列研究的合作单位包括暨南大学华侨医院核医学科、天津医科大学肿瘤医院核医学科、核工业总医院等。该工作得到了中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目、中国医学科学院中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金、国家自然科学基金等资金的资助。

论文链接：

https://doi.org/10.1002/adhm.202505128 

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02821 

https://doi.org/10.1016/j.phrs.2026.108138