近日，药物所李耀豪研究员与谭忠平研究员团队在蛋白质O-糖基化化学生物学领域取得重要进展，开发了一条简洁、高效的O-糖基化氨基酸化学合成新路线，成功实现天然糖基化生长激素释放激素（GHRH）的精准制备与生物学评价，并首次证实O-糖基化修饰可大幅提升GHRH抵抗蛋白酶降解的能力。相关成果以Concise Chemical Synthesis of O-Linked Glycans为题，于2026年6月12日在国际权威期刊Green Chemistry在线发表。

O-糖基化是调控蛋白质结构、稳定性和生物学功能的关键翻译后修饰。化学合成结构均一的O-糖蛋白是研究其功能的重要手段，但其核心原料O-糖基化氨基酸砌块的合成普遍存在路线冗长、总收率低等问题。针对上述难题，研究团队围绕O-糖基化氨基酸的高效制备开展系统攻关，创新性地构建了兼具区域选择性糖基化和高立体选择性α-唾液酸化的合成策略。该策略从通用共同中间体出发，通过发散式合成设计，仅需最多三步即可制备包括双唾液酸四糖在内的14种O-糖基化氨基酸。与传统工艺相比，新路线显著缩短合成步骤，大幅提升制备效率，为糖蛋白分子的精准化学构建提供了一种简便、低成本、普适性更强的技术平台。

基于这一高效合成体系，团队结合固相多肽合成技术，成功制备天然糖基化修饰的GHRH分子，并开展酶稳定性测试。天然GHRH进入血液后会被DPP-IV酶快速降解，这是制约其临床转化应用的关键短板。实验结果表明，O-糖基化修饰可显著增强GHRH抵抗DPP-IV酶降解的能力，为GHRH类多肽药物的结构优化和临床开发提供了全新思路。

该研究得到国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程等基金的资助。

论文原文链接：https://doi.org/10.1039/d6gc01945e